當時的炸彈是用簡陋工藝制作而成，極有可能在運輸中意外爆炸，鄭毓秀憑借自己的機智勇敢和社交界的名氣，在幾位西歐外交官和外國朋友的掩護幫助下，非常出色地完成了任務。此后，在辛亥革命爆發后的一兩個月里，鄭毓秀還曾多次為革命黨人秘密運送軍火、傳遞情報，也做得很成功。

其中，最有名的要數那次刺殺袁世凱了。

1月15日，12名革命者組成了敢死隊，預先埋伏在袁世凱上早朝的路上，計劃在16日早上袁世凱車隊經過時，從四面八方包抄并同時投擲炸彈。

沒想到15日深夜，同盟會總部下達緊急指令，立即取消刺殺袁世凱的行動，因為據他們剛剛獲悉的消息，當時令南北和談陷入僵局的關鍵人物，并不是袁世凱，而是良弼。

由于情況突變，鄭毓秀只來得及通知到其中的八名敢死隊員，其余4人失聯。但她深知，這些勇士們一定躲在某處，等待著袁世凱的出現。

16日清晨，一夜未眠的鄭毓秀來到丁字路口，她希翼能看到戰友們，能及時通知他們取消行動。

可隨著袁世凱馬車的到來，只聽見轟的一聲，有一枚炸彈擊中了袁世凱乘坐的馬車，第一刺殺小組的成員按原計劃執行了任務。

為掩護戰友，鄭毓秀掏出了手槍，胡亂開槍，第一槍擊中了馬匹，可是開第二槍時，手槍的扳機夾住了她的手指，頓時血流如注。

鄭毓秀機智地把手槍扔到鬧哄哄的人流里，然后把手插入大衣口袋。

警察見鄭毓秀衣著華麗、氣度非凡，壓根就沒往女刺客身上想。就這樣，鄭毓秀憑著過人的膽識，巧妙地躲過了抓捕。

事后，她更是利用自己的關系，通過外國記者施壓，將另外7名被捕的戰友保釋了出來。

這次刺殺袁世凱的行動由于同盟會總部和執行者意見相左，取消的時間太突然，導致刺殺行動失敗，3人被捕犧牲。

十天后，鄭毓秀汲取了這次刺殺袁世凱功虧一簣的教訓，親自擬定了近身刺殺良弼的計劃，由她姐姐的愛人彭家珍執行，最終彭家珍當場犧牲，良弼重傷不治身亡。

因著這兩次刺殺，鄭毓秀聲名大振，她也因此被稱為“民國第一女刺客”。

多次參加刺殺活動，清廷開始關注到鄭毓秀并全城通緝她。

同時鄭毓秀也意識到革 命者光有膽量和熱情還遠遠不夠，比膽量和熱情更重要的是知識和思想。

于是，在革命者的安排下，鄭毓秀開始留學法國，并在1924年獲得巴黎大學博士學位。